因?yàn)榈昧朔窝祝瑥V東省深圳市南山區(qū)居民朱易（化名）才想起來(lái)帶六個(gè)月大的兒子去打肺炎疫苗。

原計(jì)劃等孩子1歲以后再注射肺炎疫苗，沒(méi)想到還是晚了一步。朱易追悔莫及，兒子肺炎康復(fù)后一個(gè)月，立即四處打聽(tīng)肺炎疫苗，可當(dāng)時(shí)，深圳市公立醫(yī)院針對(duì)2歲以下兒童的7價(jià)肺炎結(jié)合疫苗已售罄。

“我在小區(qū)附近方圓幾十公里的大醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院都打聽(tīng)了一遍，都說(shuō)7價(jià)疫苗沒(méi)有貨了。”朱易對(duì)肺炎心有余悸，不敢大意，只好聯(lián)系在香港的朋友幫忙掛號(hào)、安排行程帶兒子去注射肺炎疫苗。

2015年10月中旬，朱易的兒子在香港完成了3針?lè)窝滓呙缱⑸洌?ldquo;花了2700港元，每次交通費(fèi)是100港元，算起來(lái)跟國(guó)內(nèi)疫苗價(jià)格差不多”。

在一些媽媽圈社交網(wǎng)站上，帶孩子到香港注射肺炎疫苗成為熱議話題。原因是，今年4月，作為中國(guó)唯一針對(duì)2歲以下嬰幼兒的肺炎結(jié)合疫苗——“沛兒”的供應(yīng)商，輝瑞中國(guó)宣布暫停該疫苗在中國(guó)的業(yè)務(wù)：不再繼續(xù)供貨，撤掉原有200多名員工的營(yíng)銷(xiāo)部門(mén)。半年多以來(lái)，全國(guó)各地相繼出現(xiàn)該疫苗斷檔的狀況。

“沛兒”斷檔，新的替代品尚在臨床試驗(yàn)階段，上市時(shí)間難以預(yù)測(cè)，而同規(guī)格的國(guó)產(chǎn)疫苗與“沛兒”的替代品相比更是遙遙無(wú)期。數(shù)千萬(wàn)2歲以下中國(guó)兒童失去了本來(lái)?yè)碛械倪x擇最佳免疫注射計(jì)劃的機(jī)會(huì)，而這種情況或許將持續(xù)數(shù)年。

疫苗“絕版”

與朱易同城的施秩蘭帶孩子去香港之前，先通過(guò)微博和網(wǎng)頁(yè)搜索到目標(biāo)醫(yī)院的電話，做過(guò)咨詢(xún)之后進(jìn)行了預(yù)約。第一次帶孩子到境外注射疫苗的施秩蘭還是不放心，又在微博上與網(wǎng)名為“疫苗與科學(xué)”的專(zhuān)家進(jìn)行了詳細(xì)咨詢(xún)。6月中旬，施秩蘭帶孩子赴香港醫(yī)院打肺炎疫苗，體檢加接種平均每一針770港元。

住在哈爾濱的一位媽媽為了兒子免遭肺炎侵害，與朋友組團(tuán)到香港注射了肺炎疫苗，“往返交通一次大概2萬(wàn)元，兩針花了3000港元。”

帶孩子赴港注射肺炎疫苗，并不是一種時(shí)尚，而是一種無(wú)奈之舉。

從今年上半年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)唯一針對(duì)2歲以下嬰幼兒接種的7價(jià)肺炎結(jié)合疫苗相繼在大部分地區(qū)缺貨，部分仍有存貨的私立醫(yī)院也將注射費(fèi)用炒至萬(wàn)元以上。

“斷檔”的疫苗名為“沛兒”（Prevenar，全稱(chēng)是7價(jià)肺炎球菌莢膜多糖結(jié)合疫苗），由美國(guó)輝瑞制藥公司旗下的惠氏公司供應(yīng)。

輝瑞中國(guó)企業(yè)溝通部總監(jiān)席慶瑞接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，由于在中國(guó)的進(jìn)口許可證已經(jīng)過(guò)期，并且提交的續(xù)期申請(qǐng)未獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱(chēng)食藥監(jiān)總局）的批準(zhǔn)，“沛兒”在中國(guó)的供應(yīng)停滯，7價(jià)疫苗的替代品13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗在中國(guó)仍處于臨床注冊(cè)階段，該產(chǎn)品上市日期還難以預(yù)測(cè)。

7價(jià)肺炎結(jié)合疫苗（Prevenar-7）與13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗（Prevenar-13），均是針對(duì)2歲以下嬰幼兒的肺炎球菌結(jié)合疫苗。后者是前者的升級(jí)版，覆蓋了最常見(jiàn)的13種血清型肺炎球菌，覆蓋率高達(dá)73％，可預(yù)防肺炎球菌所引起的疾病，包括肺炎、中耳炎、敗血病及腦膜炎等。

二者共同的敵人肺炎球菌，是2歲以下嬰幼兒的健康大敵。

1881年，科學(xué)家分別在法國(guó)和美國(guó)患者的痰液中分離出肺炎球菌，這種細(xì)菌定植于呼吸道黏膜上，可引發(fā)侵襲性肺炎球菌疾病和非侵襲性肺炎球菌疾病。

世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)顯示，肺炎球菌導(dǎo)致的侵襲性肺炎每年使160萬(wàn)人死亡，其中包括100萬(wàn)5歲以下的兒童。它也是導(dǎo)致中國(guó)兒童和老年人發(fā)病和死亡的重要病原菌之一。中國(guó)1月齡至59月齡兒童每年有174萬(wàn)例肺炎球菌疾病，其中3萬(wàn)例死亡。

由于幼兒免疫功能不完善，患上肺炎的幾率很大，且重癥肺炎病例多，致死率也很高，相比較大年齡段的孩子來(lái)說(shuō)，在嬰兒階段，由肺炎鏈球菌引起的細(xì)菌感染性肺炎發(fā)病率更高。

北京武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，研究人員對(duì)2007年1月至2009年1月兒童下呼吸道感染的痰及咽拭子培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺炎球菌的檢出率為15.64％，是最常見(jiàn)的病原菌。

在疫苗出現(xiàn)之前，人類(lèi)對(duì)于肺炎球菌只能被動(dòng)治療。但如今，肺炎球菌對(duì)目前抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，在5歲以下兒童和65歲以上老齡患者中，肺炎球菌性疾病的病死率仍高達(dá)50％。

Prevenar-7的面世，是預(yù)防該疾病的一個(gè)重要里程碑，它于2000年在美國(guó)獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，同一年入選兒童免疫規(guī)劃。2008年10月，Prevenar-7登陸中國(guó)，取名“沛兒”，全國(guó)近60個(gè)城市的疫苗接種點(diǎn)可以接種。

然而，自從2014年1月份最后一批7價(jià)肺炎疫苗之后，惠氏再也沒(méi)往國(guó)內(nèi)出過(guò)貨。最后一批7價(jià)疫苗將在2016年5月以后過(guò)期，如果沒(méi)有相應(yīng)的措施，屆時(shí)全國(guó)2歲以下的兒童將沒(méi)有肺炎疫苗可打，而這種狀態(tài)有可能持續(xù)四到五年。

“沛兒”的注冊(cè)證于2013年5月12日到期，輝瑞公司于2012年11月就提交了進(jìn)口再注冊(cè)申請(qǐng)，未獲批準(zhǔn)。席慶瑞在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)未透露再注冊(cè)未獲批的原因，并表示輝瑞中國(guó)已經(jīng)在今年上半年撤掉了“菲兒”在中國(guó)的營(yíng)銷(xiāo)團(tuán)隊(duì)。

一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析的原因是，食藥監(jiān)總局認(rèn)為現(xiàn)在各國(guó)已經(jīng)普遍在使用13價(jià)疫苗，再注冊(cè)7價(jià)疫苗意義不大。

輝瑞的13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗已經(jīng)在120多個(gè)國(guó)家普遍使用，完全可以進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)來(lái)取代7價(jià)疫苗。不過(guò)，按程序，13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)前還得做三期臨床試驗(yàn)。席慶瑞稱(chēng)，在準(zhǔn)備進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)后，13價(jià)疫苗的臨床試驗(yàn)從2012年便開(kāi)始進(jìn)行了，“目前還沒(méi)有一個(gè)明確的時(shí)間表”。

對(duì)此，一位免疫系統(tǒng)人士分析，食藥監(jiān)總局拒絕“沛兒-7”的合格證書(shū)再申請(qǐng)，并遲遲不予批準(zhǔn)“沛兒-13”疫苗，或許是要為國(guó)產(chǎn)13價(jià)肺炎疫苗爭(zhēng)取時(shí)間。

國(guó)產(chǎn)無(wú)期

在很長(zhǎng)一段時(shí)間，中國(guó)疫苗研發(fā)企業(yè)難以在肺炎結(jié)合疫苗上有所建樹(shù)。不同于普通化學(xué)藥品的研發(fā)，肺炎疫苗是一個(gè)高技術(shù)、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域。

目前，肺炎球菌疫苗有兩種工藝：第一種是多糖工藝疫苗，就是用肺炎球菌細(xì)胞壁表面的多糖做的疫苗，比如默沙東生產(chǎn)的23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，覆蓋了90％的侵襲性肺炎球菌血清型，但對(duì)嬰幼兒效果不好，因?yàn)樗麄兊拿庖呦到y(tǒng)尚未發(fā)育成熟；第二種便是結(jié)合工藝疫苗，是把細(xì)菌細(xì)胞壁表面多糖和蛋白載體結(jié)合，這種疫苗適用于全人群，彌補(bǔ)了多糖疫苗對(duì)嬰幼兒效果不佳的遺憾。

上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科主管醫(yī)師陶黎納分析，結(jié)合疫苗針對(duì)的菌型越多，保護(hù)效果就越好，但其副反應(yīng)可能越大，技術(shù)難度和生產(chǎn)成本也越高。“每個(gè)菌型的多糖成分性質(zhì)上都略有差異，那么多型別要結(jié)合一個(gè)蛋白質(zhì)或者載體，溫度、時(shí)間、PH值不一樣，都會(huì)有很大的差異，需要反復(fù)調(diào)整。即使是單個(gè)型別成功了，合在一起又是另外的技術(shù)難題。”

13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗正是世界上最復(fù)雜的疫苗之一，該疫苗的制備過(guò)程包含13種血清型多糖、1種或多種載體蛋白的培養(yǎng)及純化。

“13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中在制備工藝、質(zhì)量控制、臨床前動(dòng)物上的免疫效果評(píng)價(jià)和臨床效果評(píng)價(jià)等方面都有一些技術(shù)難點(diǎn)，并且各個(gè)階段工作量都很大。只有有限幾個(gè)公司能夠開(kāi)發(fā)。” 北京科興生物技術(shù)有限公司的研發(fā)總監(jiān)高強(qiáng)接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示。

國(guó)內(nèi)有四家企業(yè)研發(fā)的13價(jià)肺炎疫苗已進(jìn)入臨床申報(bào)程序，北京民海生物科技有限公司、北京科興生物制品有限公司、云南玉溪沃森生物技術(shù)有限公司、蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司先后獲得食藥監(jiān)總局頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》。

然而，在陶黎納看來(lái)，盡管取得了臨床批件，距離產(chǎn)品上市至少還需要五年的時(shí)間。

按照國(guó)內(nèi)疫苗上市的流程，研發(fā)企業(yè)在獲得臨床批件后，要在三年內(nèi)開(kāi)展I期—III期臨床研究；在臨床試驗(yàn)通過(guò)后，進(jìn)行試生產(chǎn)與正式生產(chǎn)、完善生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢定方法后，申請(qǐng)生產(chǎn)批件，同時(shí)按有關(guān)規(guī)定完成臨床試驗(yàn)、制品長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究和國(guó)家食藥監(jiān)總局要求進(jìn)行的其他工作。

之后，疫苗企業(yè)需要申請(qǐng)GMP證書(shū)、產(chǎn)品批簽發(fā)證書(shū)，若產(chǎn)品上市后有工藝變更還要進(jìn)行備案或者補(bǔ)充申請(qǐng)；在產(chǎn)品上市銷(xiāo)售后，還要進(jìn)行IV期臨床研究與ADR不良反應(yīng)監(jiān)控。

肺炎疫苗產(chǎn)品本身的工藝復(fù)雜，批間差異較難控制，而且疫苗成分相比一般疫苗要復(fù)雜，發(fā)生一般性副反應(yīng)的幾率也大。這些都會(huì)給藥監(jiān)部門(mén)帶來(lái)很大的監(jiān)管壓力，從臨床、生產(chǎn)批文、GMP到批簽發(fā)，每一步都可能會(huì)比一般的疫苗品種走得更為艱難。

上述業(yè)內(nèi)人士也稱(chēng)，難以預(yù)測(cè)中國(guó)兒童什么時(shí)候能注射上國(guó)產(chǎn)的13價(jià)肺炎疫苗。“在中國(guó)，即便拿到生產(chǎn)批件，與有生產(chǎn)能力是兩回事；看到臨床受理，公眾就更沒(méi)有必要那么激動(dòng)，肺炎疫苗的產(chǎn)業(yè)化還有很長(zhǎng)的路要走，且遠(yuǎn)比一般疫苗品種的路要長(zhǎng)得多。”

綠色通道待開(kāi)啟

“沛兒-7”已經(jīng)在中國(guó)退市，“沛兒-13”的上市尚無(wú)時(shí)間表，國(guó)產(chǎn)13價(jià)疫苗遙遙無(wú)期，中國(guó)針對(duì)2歲以下嬰幼兒的肺炎結(jié)合疫苗面臨長(zhǎng)期的斷檔，誰(shuí)之責(zé)？

在疾控中心工作的陶黎納，近半年感受到了不少家長(zhǎng)的抱怨，“沒(méi)有疫苗可打，上海的兒童家長(zhǎng)都把怨氣算在了疾控中心頭上”。

按照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》規(guī)定，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)全國(guó)疫苗的質(zhì)量和流通的監(jiān)督管理工作，省級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)制定本地區(qū)第一類(lèi)疫苗的使用計(jì)劃。后者的工作人員向《財(cái)經(jīng)》記者表示，該部門(mén)不負(fù)責(zé)像肺炎疫苗這樣的二類(lèi)疫苗的統(tǒng)籌與調(diào)配。

《財(cái)經(jīng)》記者向食藥監(jiān)總局發(fā)去采訪函，詢(xún)問(wèn)2歲兒童肺炎疫苗斷檔的狀況，以及13價(jià)肺炎疫苗的審批情況。負(fù)責(zé)新聞宣傳的工作人員表示12月15日已將采訪函轉(zhuǎn)至有關(guān)司局。

然而，截至記者發(fā)稿，尚未收到回復(fù)。

上述疾控系統(tǒng)人士抱怨，肺炎疫苗斷檔的事，食藥監(jiān)總局應(yīng)該負(fù)主要責(zé)任，“他們沒(méi)有考慮到市場(chǎng)的需求，沒(méi)有制定一個(gè)應(yīng)急方案，讓幾千萬(wàn)兒童家長(zhǎng)失去了選擇的機(jī)會(huì)，不讓這些兒童注射世界上其他地方都公認(rèn)的合格疫苗，是很不合理的。”

據(jù)《財(cái)經(jīng)》記者了解，WHO在對(duì)輝瑞13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗的立場(chǎng)書(shū)中認(rèn)為，目前已上市的肺炎球菌結(jié)合疫苗是安全有效的；新的肺炎球菌結(jié)合疫苗所覆蓋的血清型要多于最早獲批的“沛兒-7”。并提出建議，全球各國(guó)均應(yīng)將肺炎球菌結(jié)合疫苗納入本國(guó)的兒童免疫接種規(guī)劃。特別是那些兒童死亡率高的國(guó)家，應(yīng)該將引進(jìn)多抗原肺炎球菌結(jié)合疫苗作為國(guó)家免疫規(guī)劃中的高優(yōu)先項(xiàng)目。

中國(guó)在以前也出現(xiàn)過(guò)疫苗斷檔的事件。2010年因《藥典》修訂，葛蘭素史克公司的麻腮風(fēng)疫苗、水痘疫苗，巴斯德公司的狂犬病疫苗等，都因?yàn)椴环稀端幍洹穼?duì)疫苗某些指標(biāo)的規(guī)定而退出中國(guó)。

對(duì)于目前的狀況，陶黎納建議，審批部門(mén)為肺炎疫苗的審批開(kāi)辟綠色通道、加速審批，“食藥監(jiān)總局對(duì)于要批的把關(guān)趨于嚴(yán)格，但對(duì)于疫苗可以網(wǎng)開(kāi)一面，畢竟中國(guó)的疫苗領(lǐng)域相對(duì)還是比較規(guī)范的，而且沛兒-13已經(jīng)在國(guó)外上市了”。

不過(guò)，在無(wú)國(guó)界醫(yī)生病者有其藥項(xiàng)目主任陳又丁看來(lái)，疫苗領(lǐng)域內(nèi)的壟斷使得全球疫苗供應(yīng)處于一種不安全的狀況，“總是有三四家跨國(guó)藥企壟斷大多數(shù)疫苗的大部分市場(chǎng)”。

《財(cái)經(jīng)》記者查詢(xún)中國(guó)食品藥品檢定研究院的批檢批簽發(fā)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2013年共批簽發(fā)“沛兒”疫苗534366。如果按中標(biāo)價(jià)格680元計(jì)算，“沛兒”僅在2013年便為輝瑞取得了3.98億元的銷(xiāo)售額。

全球目前有70多家疫苗生產(chǎn)公司，而其中中國(guó)有40多家。陳又丁表示，中國(guó)是最有實(shí)力、最有潛力打破壟斷的國(guó)家，應(yīng)該改變疫苗的供應(yīng)格局，打破壟斷。

“在保證疫苗的安全性與有效性的前提下，食藥監(jiān)總局應(yīng)該鼓勵(lì)競(jìng)爭(zhēng)者，為急需的疫苗審批提供綠色通道，加快審批程序，保證藥品的可及性。”陳又丁說(shuō)。