中藥注射液審批門檻不高，在1985年藥品管理法實施前，幾乎不需要開展嚴格的臨床和非臨床研究，即可獲批生產(chǎn)，留下了大量遺留問題。

1談“茵梔黃”色變。

“這個藥對我們來說就像噩夢，我不愿再回憶，請你理解。”記者數(shù)日來多次聯(lián)系凌昊（化名），幾乎都遭拒絕。

九個多月過去了，茵梔黃、黃疸、溶血、死亡，這些詞在凌昊面前還是需要盡量避免。作為茵梔黃受害者小楠（化名）的父親，2016年9月7日，他剛剛以原告的身份參加完庭審，身心俱疲。不過，法院并沒有當庭宣判結果。

就在此前一周，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱食藥監(jiān)總局）正式發(fā)布了修改茵梔黃注射液說明書的公告。公告要求所有茵梔黃注射液生產(chǎn)企業(yè)，增加“本品不良反應包括過敏性休克”等警示語，并對“不良反應”“禁忌”和“注意事項”進行修訂。值得注意的是，在禁忌證部分，第一次明確了“新生兒、嬰幼兒禁用”。

雖然僅涉及注射液一種劑型，但凌昊相信，“這個遲來的公告，是用命換來的”。按照他的說法，2016年1月，兒子小楠在服用茵梔黃顆粒劑后發(fā)生溶血，因病情發(fā)展太快，搶救無效，最終離開了人世。

母嬰論壇里，無數(shù)新晉爸媽的心被公告牽動。

而在微博上，知名兒科網(wǎng)紅醫(yī)生張思萊的一篇文章《請不要使用茵梔黃口服液給新生兒或小嬰兒退黃》，更是讓家長的擔憂達到頂峰——在很多醫(yī)院，使用茵梔黃退黃疸早已成為“標配”，注射液被“打入冷宮”，口服液和顆粒劑還能使用嗎？

2“退黃神藥”出事了

2016年1月1日，小楠出生。初為人父的凌昊發(fā)現(xiàn)，孩子的皮膚微微發(fā)黃。

“十個寶寶八個黃”。在中國每年1700萬新生兒中，黃疸發(fā)生率高達60%－80%。由于膽紅素代謝異常，引起血液中膽紅素水平升高，新生兒常常會出現(xiàn)皮膚、黏膜和鞏膜黃染為特征的病癥。

5天后，凌昊帶著小楠再次到醫(yī)院檢測黃疸。事后的醫(yī)療鑒定報告顯示，“患兒一般狀況好，生命體征平穩(wěn)。”考慮到小楠的皮測膽紅素較高，醫(yī)生開具了茵梔黃顆粒劑，并要求其在3-4天后進行復查。

凌昊沒料到，這成了命運轉折的3天。小楠后來被確診為“蠶豆病”，一種遺傳性紅細胞酶缺陷疾病。

“茵梔黃口服液中含有金銀花提取物，可誘發(fā)蠶豆病患兒發(fā)病。”原北京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院兒科主任張思萊表示。這也代表了相當一部分醫(yī)生的觀點：使用茵梔黃容易觸發(fā)溶血，加重黃疸病情。

“蠶豆病”以廣東、海南、廣西、云南等南方省份為高發(fā)區(qū)，北方地區(qū)較為少見。在國內(nèi)，這種疾病尚未被列入常規(guī)產(chǎn)前篩查和新生兒疾病篩查項目中。

小楠就診的這家北京地區(qū)醫(yī)院也不例外。開具茵梔黃顆粒前，醫(yī)生并沒有對小楠進行血液篩查，更沒有采取相關的干預措施，預防高膽紅素血癥。最終的悲劇，此時就埋下了伏筆。

通過查看藥品說明書，凌昊發(fā)現(xiàn)，茵梔黃顆粒劑的不良反應“尚不明確”，“禁忌”一項也一筆帶過——“對本品過敏者禁用”。

“茵梔黃顆粒在臨床上已廣泛應用于新生兒黃疸治療，提供的說明書中沒有明確的禁忌證。因此，目前尚無充分依據(jù)說明茵梔黃可誘發(fā)溶血反應。”醫(yī)療鑒定專家團的結論，讓凌昊有些難以接受。

再次到醫(yī)院就診，已是出生后的第8天。此時，溶血性黃疸還在加重，必須換血治療。小楠被轉往北醫(yī)三院搶救，但最終宣告不治。

醫(yī)療鑒定書中，醫(yī)方認為對患兒診斷準確，治療、處置并無失當之處，“患兒是死于換血并發(fā)癥”。而凌昊則堅持認為，孩子是在服用茵梔黃顆粒后發(fā)生溶血，搶救無效后離開人世的。

將首診醫(yī)院告上法庭后，凌昊感覺“整個人都不好了”。資料看得越多，他越覺得害怕——一種研究尚不明確的藥物，竟被貿(mào)然用于剛出生的嬰幼兒，“茵梔黃顆粒究竟是否會誘發(fā)溶血，難道要用更多蠶豆病患兒的命來換取答案嗎?”

3口服液不在禁用之列

記者注意到，食藥監(jiān)總局的公告詳細列出了茵梔黃注射液對于全身各系統(tǒng)的不良反應情況，包括呼吸困難、過敏性休克等過敏反應，高熱、水腫等全身性損害，惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)疾病，還包括溶血反應、黃疸加重、腎功能異常等。

根據(jù)修訂要求，茵梔黃注射液說明書應增加警示語，標明“本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，用藥后出現(xiàn)過敏反應或其他嚴重不良反應，須立即停藥并及時救治”。

“茵梔黃注射液在新生兒、嬰幼兒中禁用，可能是發(fā)生了過敏性休克等嚴重的不良反應。”浙江大學兒童醫(yī)院院長、中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組組長杜立中推測。

不過，記者咨詢了全國多家三甲醫(yī)院，卻得到了一致的回復：茵梔黃注射液在兒科臨床上早已停用。

“我院從來沒用過茵梔黃注射液，近20年來也沒用過任何中藥注射劑。”杜立中告訴記者。

劑型是最主要的考量。靜脈注射起效迅速，易于調(diào)節(jié)給藥劑量和速度，可恒定維持治療所需的藥物濃度。如能合理使用，臨床獲益大于風險。但中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，將直接影響其質量的穩(wěn)定性和安全性。

“直接注入靜脈，很可能產(chǎn)生嚴重的毒副作用。既然有安全的治療方式，為何要冒如此大的風險？”上海某兒科專科醫(yī)院的藥劑科主任說。

食藥監(jiān)總局藥品評價中心曾統(tǒng)計和分析了938例茵梔黃注射液的不良反應報告表，其中過敏性休克8例，呼吸系統(tǒng)損害13例，出現(xiàn)發(fā)熱和腹瀉癥狀的新生兒分別高達12.9%和35.48%。

2008年10月，4名新生兒在使用了山西太行藥業(yè)的茵梔黃注射液后，其中1名出生僅9天的嬰兒死亡。原衛(wèi)生部緊急召開電話會議，要求各地立即停用該批號的注射液。事后查明，這是一起因基層醫(yī)生超劑量使用而釀成的悲劇。

“總局為什么強調(diào)在有搶救條件的醫(yī)療機構使用，就是這個道理。”中國中醫(yī)科學院研究員周超凡說，“現(xiàn)在的問題是，有搶救條件的三甲醫(yī)院不用，沒有搶救條件的基層醫(yī)院卻大量使用。”

中國中藥協(xié)會“兒童中成藥研究課題組”的統(tǒng)計顯示，每年有近100萬兒童使用茵梔黃口服液治療黃疸。繼注射液之后，口服液和顆粒劑是否也應該禁用？

2016年5月，知名兒科醫(yī)生張思萊發(fā)文，不建議使用茵梔黃口服液給新生兒退黃。“口服液退黃療效缺乏更多的循證醫(yī)學證據(jù)，藥物不良反應和禁忌不明確，還可能影響新生兒的消化道功能，導致腸道微生態(tài)平衡失調(diào)。”這一觀點獲得多名醫(yī)生認同，原深圳市兒童醫(yī)院小兒外科副主任醫(yī)師裴洪崗、原廣州市婦女兒童醫(yī)療中心主治醫(yī)師歐茜等人紛紛轉發(fā)支持。

“寶寶喝了茵梔黃口服液，出現(xiàn)綠色腹瀉，一連拉了好幾天，屁股都拉破了。”多位新媽媽在張思萊的文章下留言，很是心疼，表示要“棄藥”的家長也不在少數(shù)。

不過在一些醫(yī)生看來，這恰恰是療效所在——茵梔黃出自張仲景《金匱要略》中的“茵陳蒿湯”，口服液保留了原方中的茵陳、梔子，將大黃替換為金銀花，而這幾味藥全部屬于寒涼藥。“新生兒服藥后會出現(xiàn)大便增多、腹瀉等情況，這是藥物正常的藥理作用，是促進腸道中的膽紅素排泄，降低體內(nèi)膽紅素濃度。”廣州市第一人民醫(yī)院新生兒科主任張又祥認為。

在臨床一線工作了五十多年的中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院兒科教授魏克倫，同樣不贊成將茵梔黃制劑“一棍子打死”。茵梔黃口服液經(jīng)腸道吸收，應用于新生兒黃疸多年，“不區(qū)分劑型，一并而論，與國家扶持中醫(yī)藥政策相違背，我不提倡”。

4爭議折射兒童用藥之困

在丁香園論壇等醫(yī)生社區(qū)，關于茵梔黃的討論迅速升級為中西醫(yī)之爭。在微信公眾平臺上，甚至有人威脅張思萊，趕緊刪除文章，并聲稱“要采用法律手段維權”。

“原以為修訂注射液說明書對公司是個商機，沒想到，反倒讓我們背了口大黑鍋。”這兩周，魯南厚普制藥有限公司（以下簡稱魯南厚普）的電話幾乎快被家長“打爆”。面對記者，公司負責用藥咨詢的工作人員連聲“喊冤”。

魯南厚普是食藥監(jiān)總局官網(wǎng)上顯示的唯一一家茵梔黃顆粒劑生產(chǎn)企業(yè)。2004年，茵梔黃顆粒劑正式上市，目前的年銷售額約為3億-4億元。

為了消除家長們的顧慮，公司收集和分析了從上世紀80年代至今大量有關茵梔黃的文獻，87%的不良反應都源自注射劑，“上市十多年，我們只接到極少數(shù)患兒輕微腹瀉的不良反應，顆粒劑一直用得好好的”。

不過，前述魯南厚普制藥的負責人坦言，顆粒劑在上市之前，并未專門針對小兒退黃疸做過嚴格的臨床試驗。“讓新生兒參與藥品的臨床試驗，難度很大，還涉及倫理問題，容易被家長誤會為‘拿孩子當小白鼠’，有多少家長可以接受？”

河北神威藥業(yè)副總裁陳鐘對此深有體會。作為國內(nèi)最大的中藥生產(chǎn)企業(yè)之一，神威藥業(yè)在所有中藥注射液說明書上都標明“新生兒、嬰幼兒禁用”，包括從1995年起上市的茵梔黃注射液。

“茵梔黃制劑擁有上億元規(guī)模的市場，很多人都替我們惋惜。”陳鐘說，一般藥品研發(fā)后，需先在動物身上做試驗，隨后再在臨床上做人體試驗，“兒童試藥這塊很脆弱，誰也不敢碰，你怎么去選擇試藥對象？”

嬰幼兒的各器官正處于發(fā)育過程中，抵抗力遠不及成人。在成人用藥研究的基礎上，單純按體重推算兒童用量，風險很大。“這塊市場再大，我們也寧可放棄。”

在兒童用藥普遍較少的當下，通常采取的方法是：在成人用藥中不斷補充兒童的用藥規(guī)范，正如同此次，食藥監(jiān)總局要求茵梔黃注射劑生產(chǎn)企業(yè)標注，“目前尚無兒童應用本品的系統(tǒng)研究資料，不建議兒童使用”。

2010年，由中華醫(yī)學會新生兒學組牽頭，全國16家大型三甲醫(yī)院共同參與了一項茵梔黃口服液的臨床研究。這項多中心隨機對照研究證實：茵梔黃口服液聯(lián)合光療，效果優(yōu)于單純光療，退黃更快。

“至少在這一千多例的臨床觀察中，我們并沒有發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液有明顯的副作用。”該項研究的通訊作者杜立中說。但他同時亦表示，更加龐大的樣本量，或許能更準確地反映出藥物是否有其他少見的不良反應。

不過，這項研究結論，尚未體現(xiàn)在2014年發(fā)布的《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》中。該專家共識明確指出：光療是治療黃疸最常用的、最安全有效的方法。

“共識應基于最佳臨床證據(jù)，這是我一貫堅持的原則。”該專家共識的通訊作者杜立中說，茵梔黃口服制劑尚沒有經(jīng)過多個大樣本的隨機、雙盲（一種研究方法，研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，以避免主觀因素）、對照等研究，也缺乏高質量研究的系統(tǒng)評價結果，“沒有獲得較強的循證醫(yī)學證據(jù)之前，專家組不會輕易將其納入共識”。

包括杜立中在內(nèi)的多位兒科醫(yī)生均表示，大多數(shù)新生兒黃疸的膽紅素處于“生理性黃疸”水平，會自然消退，不需要治療，家長也不必過于擔心；黃疸值接近“生理性黃疸”的上限時，應密切隨訪觀察。對于黃疸值達到“病理性黃疸”診斷標準時，應進行治療干預。目前，光療是常用和最佳的選擇。

5上市后再評價的“中藥注射液”

爭議，質疑，茵梔黃制劑的尷尬遭遇，折射出的正是中藥安全性之困。

“中藥基礎研究薄弱，百分之八九十都沒有做過符合現(xiàn)行法規(guī)要求的藥理、臨床、安全性評價研究。”中國中藥協(xié)會藥物研究評價中心辦公室主任李磊說。

這是特定歷史發(fā)展階段的必然產(chǎn)物。以中藥注射液為例，20世紀40年代，柴胡注射液作為首例中藥注射液開始用于臨床。缺醫(yī)少藥的特殊年代，造就了中藥注射液生產(chǎn)的“大躍進”。到20世紀70年代，中藥注射液的品種一度超過1000種。

但在1985年藥品管理法實施之前，中藥注射液審批門檻不高，幾乎不需要開展嚴格的臨床和非臨床研究，即可獲得批準生產(chǎn)。本該“邊發(fā)展、邊研究、邊提高”的行業(yè)整頓發(fā)展工作，沒有得到應有的重視，為中藥注射液問題的集中爆發(fā)，埋下了安全隱患。

截至2006年6月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心共接到魚腥草注射液不良反應報告5488例，死亡44人，原國家藥監(jiān)局由此正式叫停魚腥草等7種注射液；2008年10月，刺五加注射劑、茵梔黃注射劑等也先后造成各地多個死亡案例。

頻發(fā)的不良反應，讓中藥注射液成了“話題劑型”。2009年7月，原國家藥監(jiān)局啟動了全國“中藥注射劑安全性再評價”的專項行動，對于存在嚴重安全隱患的中藥注射劑，對不能保證用藥安全、不能控制風險或處方不合理的品種，予以淘汰或撤銷其批準證明文件。

“這是‘補課式’甚至‘還債式’的研究。”李磊說，事實上，中藥注射液的不良反應并不比化藥注射劑嚴重，但基礎研究的匱乏，讓公眾心生恐懼。他建議國家在兩三年甚至更短的時間內(nèi)，要求企業(yè)將“注意事項”“不良反應”“用藥禁忌”等尚不明確的內(nèi)容，用大量的數(shù)據(jù)表述清楚，“中藥不該只講究辨證用藥，更應該是精準用藥”。

自中藥注射劑安全性再評價后，不少中藥大品種的上市后再評價也相繼鋪開。

根據(jù)中國中藥協(xié)會的不完全統(tǒng)計，中藥單品單家過億元的品種有近兩百個，但多數(shù)沒有按新藥標準開展系統(tǒng)的藥學基礎、安全性研究，也缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。多數(shù)中成藥文獻的證據(jù)級別集中在“論點及評論”“病例報告”級別，相當數(shù)量是以用藥經(jīng)驗、驗方、病例集形式呈現(xiàn)，存在設計不嚴謹?shù)葐栴}。

“很多中成藥說明書的‘功能主治’寬泛，無法根據(jù)病種‘對號入座’，或將導致以后無法進行醫(yī)保報銷。”廣東一家中藥企業(yè)負責人直言擔憂，但他亦承認，如今花大力氣進行中藥上市后再評價的，依然是像康緣藥業(yè)、神威藥業(yè)、步長制藥這樣的品牌企業(yè)。

“小企業(yè)、小品種，尤其是多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，往往進展緩慢甚至毫無進展。”他說，上市后再評價需要投入千萬甚至上億元的資金，還要求企業(yè)具備較強的科研實力。

在李磊看來，再評價研究如果僅僅是重復驗證中藥是否有不良反應、不良反應到什么程度，并無太大意義。他更期待，企業(yè)重新審視產(chǎn)品臨床精準定位，聚焦中醫(yī)優(yōu)勢病種，解決臨床急危重問題，謹防臨床不辨證、多藥并用、超說明書使用所帶來的安全事件對中藥注射劑產(chǎn)業(yè)的誤傷。

對于投入的巨額資金、物力和人力，他打趣，“在江湖上混，遲早是要還的嘛。”