日前，發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，科學家們鑒別出了輝瑞公司的藥物阿西替尼（axitinib）從前未知的一種作用：可作為導致罹患某些類型白血病的患者對所有耐受良好的療法產(chǎn)生耐藥的一種顯性突變的強有力抑制劑。

由芬蘭赫爾辛基大學分子醫(yī)學研究所（FIMM）和醫(yī)學院、中心醫(yī)院綜合腫瘤中心的科學家們，與輝瑞公司（Pfizer）的研究人員密切合作所領(lǐng)導的一項研究，鑒別出了輝瑞公司的藥物阿西替尼（axitinib）從前未知的一種作用：可作為導致罹患某些類型白血病的患者對所有耐受良好的療法產(chǎn)生耐藥的一種顯性突變的強有力抑制劑。這一國際聯(lián)合項目的研究結(jié)果在線發(fā)表在2月9日的《自然》（Nature）雜志上。

這一FIMM研究小組研究了來自一些慢性粒細胞性白血?。–ML）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者的癌細胞，患者均對當前可獲得的治療方法形成了耐藥。這些癌癥都是由BCR-ABL1融合蛋白所驅(qū)動，癌細胞中這一BCR-ABL1融合基因發(fā)生的一種新遺傳突變導致了對治療耐藥。

有兩個關(guān)鍵因素對這項研究的結(jié)果起至關(guān)重要的作用。第一是，由FIMM開發(fā)的藥物敏感性和耐藥測試(DSRT)方法使得能夠同時檢測這些癌癥患者的白血病細胞對于一大群藥物的反應(yīng)，由此鑒別出了阿西替尼是一種有前景的候選藥物。利用這種方法，研究人員發(fā)現(xiàn)阿西替尼這一當前獲得批準用來治療某些晚期腎細胞癌患者的酪氨酸激酶抑制劑，可以有效地清除來自這些患者的耐藥白血病細胞。

論文的通訊作者、FIMM-EMBL研究小組領(lǐng)導者Krister Wennerberg說：“這一篩查方法是FIMM個體化系統(tǒng)醫(yī)學策略的一個關(guān)鍵組成部分。這一藥物組覆蓋了所有獲得批準以及許多新興的癌癥療法，因而能夠為白血病患者個體化選擇出潛在的有效療法。”

第二是，將這一篩查方法與輝瑞公司深厚的腫瘤學以及基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)專業(yè)知識結(jié)合起來，研究人員確定了阿西替尼結(jié)合BCR-ABL1耐藥版本的機制，提供了有關(guān)如何阻斷致癌激酶的一些基礎(chǔ)性的分子新見解。

“如果你將靶蛋白視作是一把鎖，而將能夠插入到靶蛋白中去的癌癥藥物視作是鑰匙，耐藥蛋白以這樣一種方式發(fā)生了改變，我們就需要一把不同的鑰匙。就阿西替尼而言，它充當了兩把不同的鑰匙——一把針對腎細胞癌，一把針對白血病，”研究的主要作者、輝瑞公司研究員Brion Murray說。

“由于阿西替尼已用于治療癌癥，其安全性是已知的，那么現(xiàn)在就可以在一種快速模式下探查它在耐藥白血病中的臨床效用。因此可以顯著縮短通常情況下從實驗室工作臺到臨床的漫長路徑,”研究主要作者、赫爾辛基大學中心醫(yī)院綜合癌癥中心血液病學部主任Kimmo Porkka說。

FIMM主任Olli Kallioniemi說：“我們的研究結(jié)果彰顯了搜索一些現(xiàn)有、新興和遺棄藥物的新用途，這種藥物重新定位（drug repositioning）策略的能力。這項研究顯示了當學術(shù)機構(gòu)和制藥公司相互合作，利用從患者處直接獲得的細胞來研究一些藥物的效應(yīng)時能夠獲得什么。”

Murray說：“這一高水準的研究論文是輝瑞公司與學術(shù)界強力合作，進一步推動癌癥患者研究的一個很好的例子。進一步的研究將確定這些研究結(jié)果是否有潛力為這群挑選出來的CML患者以及其他相關(guān)白血病患者改善治療。”