當(dāng)今，輔助生殖技術(shù)的飛速發(fā)展，生命這個(gè)“上天的安排”已經(jīng)掀開了神秘面紗，以試管嬰兒為代表的輔助生殖技術(shù)為越來越多的不孕不育患者帶來了生育機(jī)會(huì)。 

試管嬰兒的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)是促排卵，而傳統(tǒng)促排卵方法不能解決臨床所有問題，存在卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，臨床迫切需要一種新的促排卵方法。 

匡延平經(jīng)過八年探索終于找到新的促排卵方法

如何更安全、有效地控制排卵？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輔助生殖科主任匡延平，經(jīng)過八年的探索，終于找到了一種新的促排卵方法——孕激素控制排卵，研究成果在美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)刊上發(fā)表，得到國際醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，被命名為“上海方法”。 

這一方法的發(fā)現(xiàn)克服了以往促排卵方法的弊端，為建立互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程醫(yī)療提供了可能，為孕激素作用機(jī)制的研究，也為下一步研發(fā)新藥，提供了理論基礎(chǔ)。

黃體期也能促排卵

“試管嬰兒（IVF）的歷史始終以促排卵為主線，從自然周期到促排卵，妊娠率由5%提高到10%~15%，但始終面臨提早排卵和過早黃素化的困惑，阻礙了試管嬰兒妊娠率的提高。” 回顧幾十年來輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，匡延平說。 

正常婦女每月排卵一次，如果通過打針吃藥來促排卵，可能導(dǎo)致提前排卵，使得抓取卵子的時(shí)機(jī)很難把握。為了解決這個(gè)問題，1980年代中期國際上出現(xiàn)了一種方法，開始使用GnRHa藥物抑制腦垂體使其對(duì)雌激素不敏感（即降調(diào)節(jié)），防止過早排卵，新鮮胚胎移植的妊娠率提高至30%~40%。目前全球廣泛使用的各類長(zhǎng)短方案都屬于這種超排卵技術(shù)。但是，這種方法存在一個(gè)致命缺陷——可能導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征（OHSS），降調(diào)節(jié)后的超排卵周期重度OHSS達(dá)1%~4%。國內(nèi)已發(fā)生多起因OHSS而死亡、腦栓塞、外周血管栓塞、嚴(yán)重腎功能衰竭的案例?？镅悠秸f，“幾十年來，促排卵方案始終在GnRHa這個(gè)分子上作文章，相繼出現(xiàn)了GnRHa 受體激動(dòng)劑、GnRHa 受體拮抗劑等促排卵藥物。然而，傳統(tǒng)的促排卵方法存在兩個(gè)弊端。一個(gè)是過早排卵，為了抑制過早排卵，要注射大量藥物，試管嬰兒的超排卵技術(shù)變得復(fù)雜而昂貴。另一個(gè)就是卵巢的過度刺激。”

婦女的月經(jīng)周期分為卵泡期和黃體期，排卵前是卵泡期，排卵后是黃體期。由于卵泡生長(zhǎng)時(shí)間是在卵泡期，所以歷史上一直是從卵泡早期開始促排卵。一個(gè)病例的偶然發(fā)現(xiàn)，讓匡延平發(fā)現(xiàn)，黃體期促排卵也能獲得健康卵子。2009年，一名41歲的卵巢隱性衰竭女性，做過兩次試管嬰兒均失敗，在第三次促排卵中，匡延平發(fā)現(xiàn)她的孕酮達(dá)到19ng/ml，相當(dāng)于黃體中期的孕酮水平，看到卵巢中有卵泡生長(zhǎng)，就繼續(xù)使用促排卵藥物，卵泡順利長(zhǎng)大，奇跡般地得到7個(gè)珍貴的卵子。后來患者足月產(chǎn)下2個(gè)健康嬰兒。 

這個(gè)發(fā)現(xiàn)激發(fā)了匡延平對(duì)黃體期促排卵的興趣，或許能為高齡、獲卵困難的病人開辟一條出路。但黃體期的卵泡對(duì)促排卵藥物并不敏感，最初的嘗試并不順利?？镅悠揭恢睕]有放棄嘗試和思考。2012年年初，他注意到一名患者在卵泡期促排卵時(shí)使用過來曲唑，這種促排卵藥或許就是“鑰匙”。

接連的成功讓他豁然開朗，把黃體期促排卵變成了一種常規(guī)方法，取得了很好的效果。他在臨床中發(fā)現(xiàn)，黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)提前排卵，不需要使用防止提早排卵的藥物，胚胎質(zhì)量好，也不會(huì)出現(xiàn)OHSS，病人看診的次數(shù)也大大減少。 

“上海方法”獲國際認(rèn)可

發(fā)現(xiàn)黃體期促排卵方法后，匡延平非常興奮，然而向四個(gè)國際期刊投稿后紛紛被拒，雖然有些沮喪，但他并未就此放棄。念念不忘，必有回響。一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)帶來了戲劇性的轉(zhuǎn)機(jī)。 

2013年5月的一個(gè)中午，一名以色列專家來九院生殖中心參觀，對(duì)于黃體期促排卵的新方法非常震驚，“如果西方不知道這個(gè)方法，是整個(gè)世界的遺憾！”以色列專家回國后找到美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)刊主編，推薦這一篇論文，并約匡延平在6月份的倫敦生殖醫(yī)學(xué)會(huì)面談。在倫敦，匡延平與美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)主編一起商議論文的修改，于2013年在美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)在線發(fā)表《黃體期促排卵是可行方法》的論文，并于2017年1月份出版紙質(zhì)論文。論文發(fā)表后閱讀量排名前三，這一全新促排卵方法引起了國際生殖醫(yī)學(xué)界的注意。 

黃體期雌激素、孕激素水平升高，促性腺激素水平降低，為何黃體期促排卵不會(huì)出現(xiàn)提前排卵？匡延平一直想搞清楚這個(gè)機(jī)制。一次國際會(huì)議期間，他與鄰座的一名研究人造精子的專家交流時(shí)提出這個(gè)問題。恰巧這個(gè)專家是匹茲堡大學(xué)的，回國后就找到匹茲堡大學(xué)婦產(chǎn)科內(nèi)分泌系Plant教授，他是國際生殖內(nèi)分泌理論奠基人Knobill教授的學(xué)生。Plant教授回郵件說，“可能是孕激素導(dǎo)致的不會(huì)提前排卵。”并給他了一個(gè)清單，包含了上世紀(jì)70年代以來該學(xué)院發(fā)表的所有文章。 

匡延平如獲至寶，發(fā)動(dòng)全科將所有關(guān)于孕激素的文章通讀一遍，發(fā)現(xiàn)Knobill教授做過相關(guān)研究，證明孕激素可以抑制正反饋，但從未有人將這一原理用于促排卵。這一發(fā)現(xiàn)讓匡延平大受啟發(fā)，又開始了新一輪的臨床研究，他開始對(duì)一些卵巢功能差的患者，運(yùn)用孕激素來促排卵，發(fā)現(xiàn)的確能控制排卵。這一發(fā)現(xiàn)于2015年發(fā)表在美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)刊Ferti Steril上。 

這一安全便捷的促排卵方法，是中國人在輔助生殖技術(shù)上的重大貢獻(xiàn)，被命名為“上海方法”。過去兩年，匡延平在世界各地演講，推薦這種全新的方法。他說，“臨床實(shí)踐表明，孕激素控制排卵的方法安全、有效、費(fèi)用便宜，而且在卵泡期、黃體期都可以運(yùn)用，從未發(fā)生過度刺激。最重要的是，檢測(cè)頻率低，一個(gè)周期只需檢測(cè)兩三次，大大減少了患者奔波。” 

上海市第九人民醫(yī)院的輔助生殖中心每年做試管嬰兒上萬例，很多屢敗屢戰(zhàn)的患者，在這里獲得了健康的寶寶。一個(gè)江西的病人，在當(dāng)?shù)刈隽巳卧嚬軏雰憾家允「娼K。每次取卵十幾個(gè)，但是從未形成好的胚胎?？镅悠浇拥竭@個(gè)患者后，打電話到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，了解到傳統(tǒng)促排卵方法獲得的卵子形態(tài)畸形、顏色發(fā)黃。于是，他采用孕激素促排卵新方法，獲得卵子形態(tài)正常。隨后一系列的操作非常順利，一下子獲得8枚健康胚胎，立即進(jìn)行玻璃化冷凍。2個(gè)月后移植，患者終于成功懷孕。 

匡延平說，“以前所有人都用一套促排卵方法，我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)，不同的病人適合不同的促排卵方法，不能一條道走到黑。而如何制定個(gè)體化的促排卵方案，仍然需要進(jìn)一步的深入研究。” 

試水互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療

孕激素促排卵的新方法，也為互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療提供了可能。兩年來，匡延平通過微信遠(yuǎn)程指導(dǎo)，在取卵前期的十幾天準(zhǔn)備時(shí)間里，讓外地患者在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行用藥、B超檢查，節(jié)省了病人往返醫(yī)院的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。雖然自己的工作量更大了，但他樂在其中。 

他興奮地說，“這需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)建立一個(gè)互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺(tái)，在全國各地培訓(xùn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生，鼓勵(lì)外地婦產(chǎn)科、男科醫(yī)生通過這個(gè)平臺(tái)參與到不孕不育的治療中，也能推廣保護(hù)病人生育能力的醫(yī)療理念。” 

隨著探索的不斷深入，匡延平又開始關(guān)注一個(gè)新問題：控制女性生殖系統(tǒng)的性腺軸由下丘腦、腦垂體、卵巢組成，以往的促排卵方法僅作用于腦垂體，而孕激素作用于更高一層級(jí)的下丘腦。那么，孕激素控制排卵的內(nèi)分泌神經(jīng)機(jī)制究竟是什么？ 

匡延平與復(fù)旦大學(xué)張嘉漪教授、英國倫敦大學(xué)King’s college的Kevin教授、匹茲堡大學(xué)的Plant教授、中科院神經(jīng)生物研究所一起合作，進(jìn)行孕激素控制排卵的神經(jīng)機(jī)制研究，這一項(xiàng)目得到上海市科委、國家自然科學(xué)基金的資助，將為未來治療不孕癥藥物的開發(fā)提供新思路。 

回顧八年探索征程，匡延平感慨，“其間碰到很多挫折，如果有一絲動(dòng)搖，也就不會(huì)有今天了。”是的，對(duì)于一個(gè)探索者來說，下一座高山，永遠(yuǎn)在召喚。 

（原標(biāo)題：匡延平：發(fā)現(xiàn)孕激素促排卵“上海方法”[圖]）