《瞭望》文章：兒童的“藥物危機”

監(jiān)測表明，中國兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2倍，新生兒更是達到4倍，中國每年死于不良用藥者的1/3都是兒童

中國兒童約占總?cè)丝跀?shù)的20%，但屬于他們的藥物只占總藥品數(shù)的2%。

在“無藥可用”的現(xiàn)實下，特別是Ⅱ型糖尿病、抑郁癥等疾病在兒童中的發(fā)病率日趨走高的背景下，兒童不得不將針對成人的藥物，縮減藥量加以服用。

醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，兒童和成年人對藥物的反應(yīng)差異很大，一種對成年人有效的藥物也許并不適用于兒童，同樣的差別甚至存在于不同年齡、體重和身體狀況的兒童之間。

由于這些藥物的依據(jù)來自成人藥物的臨床試驗，而兒童與藥物代謝、解毒功能密切相關(guān)的臟器，如肝、腎等都在生長發(fā)育中，跟成人有較大差異，故很可能發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

監(jiān)測表明，中國兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2倍，新生兒更是達到4倍，中國每年死于不良用藥者的1/3都是兒童。

換言之，這些藥物不良反應(yīng)在成人臨床試驗中無法預(yù)知、后果難料。慘痛的教訓(xùn)包括沙利度胺致“海豹肢畸形”嬰兒、氯霉素致“灰嬰綜合征”等，其他諸如撲爾敏易致兒童煩躁、新霉素滴耳劑可致嬰兒聽力受損、滴鼻凈可引發(fā)小兒中毒等，也都讓家庭和社會付出難以計量的代價。

除“無藥可用”外，“用藥不當”也正不斷暴露弊端——“三素一湯”(抗生素、激素、維生素和輸液)濫用導(dǎo)致的藥源性疾病正不斷奪走兒童的健康。

顯然，中國兒童正面臨一場“藥物危機”。

對此，中國兒童衛(wèi)生保健疾病防治指導(dǎo)中心主任、世界衛(wèi)生組織(WHO)兒童衛(wèi)生合作中心主任戴耀華告訴《瞭望》新聞周刊：“中國兒童藥物的現(xiàn)狀需要盡快改觀，政府、企業(yè)、公眾應(yīng)當攜手，為兒童量身定制藥物。”

藥物短缺

據(jù)戴耀華介紹，在目前3000多種藥物中，兒童藥物大致有60種，但即便是這60種藥物，也存在劑型單一、品種單調(diào)的問題。

在她看來，兒童藥物的劑型應(yīng)該是比較好服用的，比如沖劑、口服液，但這3000多種藥物中，很多是片劑，甚至是膠囊，且不說它的有效性、副作用，單單服用，對3歲以下嬰幼兒就是個難題。“藥片還好分，膠囊怎么分？膠囊本身就不宜分割，它就是希望吃進去對胃腸道刺激小一點，那現(xiàn)在只能是把膠囊藥物打開、分好，再買膠囊殼來裝，這很麻煩。”

此外，成人藥物往往藥片比較大，兒童不易吞服，或者未加矯味品，味道比較苦，兒童很難接受。

另從兒童藥物品種來看，止咳、健胃、助消化等常規(guī)藥居多，心臟病、肝病、腎病等的兒童藥物還比較缺乏。

“據(jù)我了解，一些企業(yè)不是不愿意研發(fā)兒童藥物，審批程序復(fù)雜的確很讓他們煩惱。”戴耀華表示。

她舉例說，兒童拉肚子脫水很常見，特別是病毒性秋季腹瀉，沒有特效藥，目前多采用輸液治療。但早在2004年，WHO和聯(lián)合國兒童基金會就發(fā)表過聯(lián)合聲明，推薦一種用于治療腹瀉的新型低滲透性口服補液鹽(ORS)和補鋅劑，認為ORS加鋅可以縮短病程、減輕病情。“有企業(yè)告訴我他們打算將ORS 和鋅混合，制成一種新藥，我說這是大好事呀，什么時候能上市？他們說預(yù)計審批要花3年。我就不明白了，ORS沒問題，鋅也沒問題，把它們混合起來怎么就需要用3年的時間來審批？這個藥的需求量那么大，最關(guān)鍵的是，患兒有這個藥就不用去輸液了，這不是能大大減少過度輸液的危害嗎？”

專注兒童用藥的康芝藥業(yè)，其主打產(chǎn)品瑞芝清(尼美舒利顆粒)雖在近期遭遇質(zhì)疑，但這家2007年成立、現(xiàn)稱“在兒童用藥領(lǐng)域的研發(fā)及生產(chǎn)能力已處于國內(nèi)領(lǐng)先地位”的企業(yè)，其對兒童藥物研發(fā)的體會仍需引起重視。

2010年3月，一份名為《海南康芝藥業(yè)股份有限公司創(chuàng)業(yè)板首發(fā)招股說明書(申報稿)》的文章寫道：“兒童藥研發(fā)生產(chǎn)存在以下三個方面的困難：一是新產(chǎn)品開發(fā)投入較大、周期較長。兒童藥品的研究開發(fā)需要高額投入，且開發(fā)周期較長。二是藥物評價難度大。藥物上市要經(jīng)過人體試驗，但依據(jù)國際倫理準則，不是所有的藥品都可以在兒童身上做試驗。三是生產(chǎn)銷售風險大。一方面兒童藥對安全要求特別高；而另一方面，兒童用藥市場本來應(yīng)該是一個大市場，但是由于傳統(tǒng)習慣的局限，使成人藥品擠占了兒童用藥市場，如果沒有專門的銷售渠道，通常的藥品生產(chǎn)企業(yè)無法取得很好的市場效益。”

盡管如此，戴耀華仍強調(diào)研發(fā)兒童藥物的重要性：“如果不開發(fā)兒童藥物，特別是缺乏兒童的臨床試驗，那就相當于讓所有兒童去做試驗，去驗證藥物，這個風險不是更大嗎？”

北京大學(xué)第一醫(yī)院的兒科教授王麗曾主導(dǎo)中國首個兒童藥物臨床研究，是中國兒童藥物領(lǐng)域的權(quán)威專家之一。她在2009年《兒科藥學(xué)雜志》刊發(fā)的《高度關(guān)注兒童用藥的安全性》一文中稱：“近年我院兒童(1天～18歲)ADR(即藥物不良反應(yīng)——記者注)發(fā)生率為10.7%；抗感染藥占52%，中樞神經(jīng)藥占20.8%，抗腫瘤藥占6.49%；皮膚損害占64%，全身性損害占11.5%，表現(xiàn)為過敏性休克、發(fā)熱、呼吸困難、短時意識喪失等；靜脈給藥占 49.9%，口服給藥占42.1%。”

“大家總說兒童藥物的臨床試驗有倫理上的制約、不容易招募志愿者等，但我們還是要多想辦法。”戴耀華說。

據(jù)她介紹，她曾參與做過兒童生長激素類藥物的臨床試驗，“當時也要招募志愿者，但整個過程下來，我覺得家長還是比較配合，當然你不能搞一些毒性大的，那是缺德，但就是我剛說的ORS加鋅這種，我認為試驗已經(jīng)做得很多了，大家也相當有把握了，都知道不會有什么問題，只是需要臨床驗證而已，我覺得招募志愿者應(yīng)該不算很難。”

不當用藥

戴耀華說，“大家一提起腫瘤的化療都很害怕，其實化學(xué)藥品也是一種化學(xué)的治療，也是不能隨意使用的，但現(xiàn)在，包括過度輸液、抗生素濫用等在內(nèi)的用藥不當問題，大家還不是太重視。”

2006年，一項對158家三甲醫(yī)院的調(diào)查顯示，抗生素使用率72.23%，圍手術(shù)期一類切口預(yù)防用藥達97%，輸液比國外多3倍。

戴耀華說：“有些病比如感冒、發(fā)燒，本來沒什么危險，但輸液反應(yīng)卻可能危及生命，所以國外往往把靜脈輸液當作一件很謹慎的事，不是隨便就能輸液的。你再看中國國內(nèi)，吊水輸液簡直司空見慣。所以我有時候覺得老百姓的血管也挺厲害，什么都能往里裝。而且這還不單是醫(yī)生誠信的問題，有時候就是醫(yī)生的理念的問題。”

她解釋說，比如，感冒是病毒性的，用抗生素沒效果，但有的醫(yī)生他自己感冒了，也會去用抗生素、會去輸液，醫(yī)生自己的腦子里也認為抗生素、輸液有效，但這是沒有科學(xué)依據(jù)的。“醫(yī)生都沒有這個信念，家長大概更會迷信輸液、抗生素，于是再向醫(yī)生提要求，過度輸液、濫用抗生素的問題自然愈演愈烈。”

戴耀華曾去農(nóng)村鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院做“兒童疾病綜合管理”的培訓(xùn)。她的經(jīng)驗是，現(xiàn)在醫(yī)患關(guān)系比較緊張，即便已經(jīng)確定是病毒性感染，但一些醫(yī)生沒有把握，也會采取防衛(wèi)性用藥、預(yù)防性用藥的策略，給患兒開抗生素。“我們就得教他用數(shù)呼吸次數(shù)的辦法去判斷到底是不是肺炎，如果在30左右就能把握不是肺炎，那就不要開抗生素，如果醫(yī)生還是擔心，我們就教他在醫(yī)囑里寫明，現(xiàn)在認為是咳嗽、感冒，沒有肺炎，但如果孩子出現(xiàn)呼吸急促、不好好吃東西、老想睡覺等癥狀，請馬上回來復(fù)診，這樣一來，即便舉證責任倒置也可以減輕醫(yī)生的責任。”

戴耀華說，他們做這個培訓(xùn)不久，就有鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院的院長跟她講醫(yī)院的收入降低了，因為沒有過度用藥了。“但這對老百姓確實是有利的呀，我常常想，這些問題要是都能真正解決了，兒童看病難、看病貴的矛盾也就不存在了。”

說起用藥不當，戴耀華說，有些孩子一拉肚子、一咳嗽、一感冒，醫(yī)生馬上就上三代頭孢，“這在國外是不可能的。澳大利亞的醫(yī)生跟我說，他們那里明確規(guī)定什么藥由什么級別的醫(yī)生開，各級別醫(yī)生都有相應(yīng)的處方限制權(quán)，比如三代頭孢不是主任醫(yī)師那是不能開的。我們這里的情況則是，只要有藥，住院醫(yī)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)生都有處方權(quán)。”

王麗在前述文章中寫道：“目前兒童感冒藥應(yīng)用是過度的。感冒可以自愈，市場上品牌感冒藥(如新康泰克等)都只是緩解癥狀。國外醫(yī)生是不輕易給病人開感冒藥的，休息多喝水就是治療。”

國際公認，濫用激素是股骨頭壞死的頭號殺手，但在一些基層醫(yī)院，激素濫用的情況仍比較嚴重，這很可能導(dǎo)致兒童發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、免疫功能下降等。

此外，中國兒童過量服用維生素引起的藥物不良反應(yīng)也需要警惕。如維生素A過量可致厭食、嘔吐等，維生素D過量可引起腹瀉、腎臟損害等，維生素C過量可引起腹痛、腹瀉等。

“藥物危機”背后

“無藥可用”、“用藥不當”的背后，隱藏著兒童藥物臨床試驗缺乏這一棘手難題。

為避免兒童參與臨床試驗的風險，在涉及兒童藥物臨床試驗時，醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范性文件一般會要求兒童臨床試驗必須獲得兒童受試者法定監(jiān)護人簽署的知情同意書等。但從全球來看，肯讓孩子去做“小白鼠”的家長鳳毛麟角。

這又帶來新的風險——缺少兒童群體的臨床試驗，很難真正獲得安全有效的兒童藥物。

這個矛盾正在引起各國政府的重視。

資料顯示，美國自1994年要求所有新藥申請說明書必須提供兒童用藥信息后，1998年制定“兒科優(yōu)先”目錄，將每年處方量較大的藥物列入目錄并規(guī)定必須在其說明書中增加兒童用藥信息。為鼓勵制藥公司進行兒科臨床試驗，美國確定對藥品說明書提供兒科用藥信息的產(chǎn)品給予6個月的專利延長期。

2007年，歐盟實施新的《兒科藥品管理規(guī)章》，其核心內(nèi)容之一就是在法律框架內(nèi)引入藥品“兒科研究計劃”(PIP)，確保用于兒童的藥品研究工作成為藥品研發(fā)不可缺少的組成部分，并將其整合至成人藥品研發(fā)計劃中。此外，其還規(guī)定自2008年7月26日起，申請新藥必須提交PIP，自2009年 1月26日起，申請新適應(yīng)癥也必須提交PIP。

日本厚生省醫(yī)藥安全局于2000年12月頒布《兒童藥品臨床試驗指南》，并實行延長藥品復(fù)審年限的政策以鼓勵制藥企業(yè)從事兒童藥物臨床試驗。

中國的兒科藥理基地建設(shè)始于上世紀80年代。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的公告，截至2009年7月14日，獲得藥物臨床試驗資格認定的兒科專業(yè)增加到46個，但仍僅占獲得資格認定專業(yè)數(shù)的2.4%。同時，各專業(yè)的數(shù)量分布也不平衡：中醫(yī)兒科16個，小兒呼吸專業(yè)9個，小兒腎病、內(nèi)分泌、神經(jīng)病學(xué)、感染專業(yè)各3個，小兒消化、心臟病專業(yè)各2個，小兒血液病、皮膚、腫瘤、遺傳代謝、普通外科專業(yè)各1個。

此種情況顯然難以滿足兒童藥物臨床試驗的需要?！?本文得到《兒科藥學(xué)雜志》梁穎文先生的幫助)